Kombinovaná malónová a metylmalónová acidúria (anglicky: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), nazývaná aj kombinovaná malónová a metylmalónová acidémia, je dedičné metabolické ochorenie charakterizované zvýšenou hladinou kyseliny malónovej a kyseliny metylmalónovej.^[1] Niektorí vedci predpokladajú, že CMAMMA by mohla byť jednou z najčastejších foriem metylmalónovej acidémie a možno aj jednou z najčastejších vrodených chýb metabolizmu.^[2] Vzhľadom na to, že je zriedkavo diagnostikovaná, veľmi často zostáva neodhalenou.^[2][3]

Symptómy a príznaky

Klinické fenotypy CMAMMA sú veľmi heterogénne a pohybujú sa od asymptomatických, miernych až po závažné príznaky.^[4][5] Základná patofyziológia zatiaľ nie je objasnená.^[6] V literatúre sa uvádzajú nasledujúce príznaky:

• metabolická acidóza^[7][5][8]
• kóma^[2][6]
• hypoglykémia^[2][7][6]
• záchvaty^[2][7][5][8]
• gastrointestinálne ochorenie^[5][8]
• oneskorenie vývoja^[2][5][8]
• oneskorenie reči^[1][2][4]
• neprospievanie^[2]
• psychiatrické ochorenie^[2]
• problémy s pamäťou^[2]
• zhoršenie kognitívnych funkcií^[2]
• encefalopatia^[4]
• kardiomyopatia^[7][5][8]
• dysmorfické črty^[5][8]

Ak sa prvé príznaky objavia v detstve, ide skôr o prechodné metabolické poruchy, zatiaľ čo u dospelých sú to zvyčajne neurologické príznaky.^[2][5]

Príčiny

CMAMMA možno podľa príčinnej súvislosti rozdeliť na dve samostatné dedičné poruchy: jednou je nedostatok mitochondriálneho enzýmu acyl-CoA syntetázy, člena rodiny 3, kódovaného génom ACSF3 (OMIM#614265); druhou poruchou je nedostatok malonyl-CoA dekarboxylázy kódovanej génom MLYCD (OMIM#248360).^[1][9]

Diagnóza

Vzhľadom na široké spektrum klinických príznakov a nedostatočný záchyt programami novorodeneckého skríningu sa CMAMMA považuje za nedostatočne rozpoznané ochorenie.^[1][7]

Novorodenecké skríningové programy

Keďže CMAMMA spôsobená ACSF3 nemá za následok hromadenie metylmalonyl-CoA, malonyl-CoA alebo propionyl-CoA, ani sa nepozorujú abnormality v acylkarnitínovom profile, CMAMMA sa nezisťuje z krvi v štandardných novorodeneckých skríningových programoch.^[5][2][7]

Osobitným prípadom je provincia Quebec, ktorá okrem krvného testu vyšetruje aj moč 21. deň po narodení v rámci Quebeckého novorodeneckého skríningového programu krvi a moču. Vďaka tomu je provincia Quebec zaujímavá pre výskum CMAMMA, pretože predstavuje jedinú kohortu pacientov na svete bez výberového skreslenia.^[7]

Pomer kyseliny malónovej ku kyseline metylmalónovej

Výpočtom pomeru kyseliny malónovej ku kyseline metylmalónovej v plazme možno CMAMMA jasne odlíšiť od klasickej metylmalónovej acidémie. Platí to pre pacientov reagujúcich aj nereagujúcich na vitamín B₁₂ pri metylmalónovej acidémii. Použitie hodnôt kyseliny malónovej a metylmalónovej z moču nie je vhodné na výpočet tohto pomeru.^[1]

Pri CMAMMA spôsobenej ACSF3 hladina kyseliny metylmalónovej prevyšuje hladinu kyseliny malónovej. Naopak, pri CMAMMA spôsobenej nedostatkom malonyl-CoA dekarboxylázy je to naopak.^[8][7]

Genetické testovanie

CMAMMA možno diagnostikovať analýzou génov ACSF3 a MLYCD. Rozšírený skríning nosičstva v priebehu liečby neplodnosti môže tiež identifikovať nositeľov mutácií v géne ACSF3.^[10]

Referencie

1. ↑ ^{a b c d e} DE SAIN-VAN DER VELDEN, Monique G. M.; VAN DER HAM, Maria; JANS, Judith J.. A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. Zväzok 30. Berlin, Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg, 2016. DOI: 10.1007/8904_2016_531. Dostupné online. ISBN 978-3-662-53680-3. DOI:10.1007/8904_2016_531 S. 15–22.
2. ↑ ^{a b c d e f g h i j k l m} NIH INTRAMURAL SEQUENCING CENTER GROUP; SLOAN, Jennifer L; JOHNSTON, Jennifer J. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nature Genetics, 2011-09, roč. 43, čís. 9, s. 883–886. Dostupné online. ISSN 1061-4036. DOI: 10.1038/ng.908. (po anglicky)
3. ↑ SNIDERMAN, Lisa C.; LAMBERT, Marie; GIGUÈRE, Robert. Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. The Journal of Pediatrics, 1999-06, roč. 134, čís. 6, s. 675–680. Dostupné online. DOI: 10.1016/S0022-3476(99)70280-5. (po anglicky)
4. ↑ ^{a b c} WANG, Ping; SHU, Jianbo; GU, Chunyu. Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients. Frontiers in Pediatrics, 2021-11-25, roč. 9, s. 751895. Dostupné online. ISSN 2296-2360. DOI: 10.3389/fped.2021.751895.
5. ↑ ^{a b c d e f g h i} ALFARES, A.; NUNEZ, L. D.; AL-THIHLI, K.. Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. Journal of Medical Genetics, 2011-09-01, roč. 48, čís. 9, s. 602–605. Dostupné online. ISSN 0022-2593. DOI: 10.1136/jmedgenet-2011-100230. (po anglicky)
6. ↑ ^{a b c} WEHBE, Zeinab; BEHRINGER, Sidney; ALATIBI, Khaled. The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids, 2019-11, roč. 1864, čís. 11, s. 1629–1643. Dostupné online. DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.07.012. (po anglicky)
7. ↑ ^{a b c d e f g h} LEVTOVA, Alina; WATERS, Paula J.; BUHAS, Daniela. Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2019-01, roč. 42, čís. 1, s. 107–116. Dostupné online. ISSN 0141-8955. DOI: 10.1002/jimd.12032. (po anglicky)
8. ↑ ^{a b c d e f g} GREGG, A. R.; WARMAN, A. W.; THORBURN, D. R.. Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies. Journal of Inherited Metabolic Disease, 1998-06, roč. 21, čís. 4, s. 382–390. Dostupné online. DOI: 10.1023/A:1005302607897. (po anglicky)
9. ↑ WITKOWSKI, Andrzej; THWEATT, Jennifer; SMITH, Stuart. Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. Journal of Biological Chemistry, 2011-09, roč. 286, čís. 39, s. 33729–33736. Dostupné online. DOI: 10.1074/jbc.M111.291591. (po anglicky)
10. ↑ GABRIEL, Marie Cosette; RICE, Stephanie M.; SLOAN, Jennifer L.. Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 2021-04, roč. 9, čís. 4. Dostupné online. ISSN 2324-9269. DOI: 10.1002/mgg3.1621. (po anglicky)

Zdroj

Medicínsky portál Chemický portál

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Combined malonic and methylmalonic aciduria na anglickej Wikipédii.