A | B | C | D | E | F | G | H | CH | I | J | K | L | M | N | O | P | Q | R | S | T | U | V | W | X | Y | Z | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9
TGF-β (z angl. transforming growth factor β) je označení pro několik mimobuněčných homodimerních proteinů, které pracují jako cytokiny a látky regulující dělení. Obvykle se uvádí tři,[1] jindy až pět[2] zástupců TGF-β rodiny (nejčastěji se setkáváme se třemi savčími typy: TGF-β1, TGF-β2 a TGF-β3). Jsou to malé proteiny tvořené 112 (u TGF-β5 114) aminokyselinami. U savců je momentálně popsáno 33 genů pro TGF-β.[3]
Produkci TGF-β můžeme pozorovat v celé řadě buněčných typů, jako jsou fibroblasty, krevní destičky, monocyty, chondrocyty nebo osteoblasty. Působení TGF-β je zprostředkováno TGF-β receptory, což jsou serin/threonin kinázy. V rámci klasické fosforylační kaskády se v buňkách signál přenáší pomocí Smad proteinů až do jádra. Zde dochází ke změnám genové exprese, která je navíc regulována pro TGF-β specifickými transkripčními faktory FoxO či C/EBPβ.[3][4] TGF-β mohou mít celou řadu funkcí, přičemž konečný efekt často závisí na konkrétních podmínkách a působení dalších faktorů (např. ostatních cytokinů). Změny indukované TGF-β se týkají embryonálního vývoje, buněčné diferenciace a proliferace, sekrece hormonů a regulace imunitního systému. Jednají často synergicky s TGF-α.[1] Obecně se setkáváme s cytostatickými účinky TGF-β (Indukce exprese inhibitorů cyklin-dependentních kináz způsobuje arest v rámci buněčného cyklu.), nicméně v jiných podmínkách může proliferaci ovlivňovat pozitivně.[3]
Aktivace latentního TGF-β
TGF-β je obecně exprimován v podobě prekurzoru, který by po sekreci nemohl interagovat s příslušnými receptory na cílových buňkách. Neaktivní forma TGF-β může být shromažďována v krevních destičkách, nebo v extracelulární matrix (ECM). V rámci ECM může TGF-β interagovat s α2-makroglobulinem a dekorinem, což ale vede k inhibici maturace. Naopak vazba na albumin či IgG nemá na maturaci vliv.[5] Úplný mechanismus maturace TGF-β zatím nebyl zcela definován, nicméně potenciálních drah bylo popsáno několik.
Prekurzor nejdříve prochází sestřihem, kdy C-terminální část slouží jako jakýsi nosič (LAP; latency-associated peptide) pro N-terminální část, která později představuje maturovaný TGF-β.[6] Tyto dva sestřihové produkty spolu pak tvoří malý latentní komplex, z něhož ale nejdříve musí vzniknout velký latentní komplex asociací s LTBP (latent TGF-β-binding protein). Teprve potom může dojít k sekreci latentního komplexu L-TGF-β.[7] Samotná maturace může probíhat dvěma způsoby. LAP je buďto zcela odstraněn nebo dojde ke konformační změně komplexu, při níž se TGF-β stává přístupným pro membránové receptory.
V prvním případě dochází k proteolytickému štěpení TGF-β pomocí serinové proteázy – plazminu. Neaktivní plazminogen se nachází na vnější straně plazmatické membrány v komplexu s urokinázovým aktivátorem (uPA), který je asociován s příslušným intracelulárně orientovaným receptorem (uPAR). Je-li uPA aktivován, dochází k uvolnění plazminu z plazminogenu. L-TGF-β může být extracelulárně asociovaný s receptorovým komplexem M-6-P/IGF-IIR (mannose-6-phosphate/insulin-like growth factor-II receptor), nebo s ligandem navázaným na ektodoménu povrchového receptoru CD36 – TSP-1 (thrombospondin-1). V obou případech je pak L-TGF-β pomocí plazminu rozštěpen na LAP a samotný maturovaný TGF-β. V druhém případě nemusí docházet k proteolýze peptidu. K odhalení vazebného místa pro receptor stačí konformační změna L-TGF-β zprostředkována aktinovým cytoskeletem uvnitř buňky, který s latentním komplexem interaguje skrz membránový integrin αVβ6.[6]
Receptory a signalizace
Působení TGF-β může být autokrinní i parakrinní. V rámci organismu dochází k expresi několika typů receptorů, přičemž některé zprostředkovávají TGF-β-indukovanou signalizaci, zatímco jiné TGF-β pouze vážou a prezentují dalším receptorům.[5]
V případě klasické i neklasické dráhy začíná signalizace na úrovni membránových receptorů TGFR. Receptory TGFR I a II jsou zároveň kinázami. Dojde-li k navázání TGF-β, TGFR II fosforyluje (a tím aktivuje) TGFR I. V rámci klasické kaskády je pak signál přenesen na Smad2 a 3, které po asociaci se Smad4 prostupují do jádra a indukují expresi konkrétních genů. Neklasické kaskády se účastní např. TRAF, PI3K, MAPKK a další.[8]
Třetím takovým receptorem je TGFR III, také známý jako betaglykan. Na rozdíl od výše zmíněných receptorů má jen krátkou cytoplazmatickou doménu bez kinázové aktivity. Jeho ektodoména ale obsahuje jedno proximální a jedno distální vazebné místo pro TGF-β.[9] Tato ektodoména může být štěpena za vzniku solubilního fragmentu, který je schopen s poměrně vysokou afinitou vychytávat a tím neutralizovat TGF-β. Poměr membránové a solubilní formy TGFR III je tedy klíčový pro výsledné působení TGF-β.[10]
Role TGF-β v rámci imunity
TGF-β je nezbytný pro správný vývoj některých buněčných složek imunitního systému. Spolu s transkripčním faktorem FoxP3 se podílí na diferenciaci regulačních T-lymfocytů, synergickým působením s interleukiny IL-6 a IL-21 pak zajišťuje diferenciaci pomocných T-lymfocytů Th17.[3] Nicméně působení toho cytokinu je obecně protizánětlivé a může být v mnoha případech až imunosupresivní. Jedním z příkladů je snížení cytotoxicity NK buněk. Mezi důsledky patří oslabení degranulace nebo snížená schopnost rozpoznávání defektních buněk. Zajímavým fenoménem je exprese tohoto cytokinu buňkami nádorové tkáně. TGF-β zde může v rámci nádoru působit autokrinně, kdy dochází k down-regulaci exprese CD48 receptorů na povrchu nádorových buněk. Zároveň ale negativně ovlivňuje expresi povrchových molekul ICAM-1 na membráně NK buněk. Rakovinné buňky jsou pak ve výsledku odolnější vůči působení imunitního systému.[11]
Reference
- ↑ a b Transforming growth factor beta . National Library of Medicine - Medical Subject Headings♀4 rok=2009. Dostupné online.
- ↑ Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology; revised edition. Příprava vydání R. Cammack et al. New York: Oxford university press, 2006. ISBN 0-19-852917-1.
- ↑ a b c d MORIKAWA, Masato; DERYNCK, Rik; MIYAZONO, Kohei. TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2016-05-01, roč. 8, čís. 5, s. a021873. PMID: 27141051. Dostupné online . ISSN 1943-0264. DOI 10.1101/cshperspect.a021873. PMID 27141051. (anglicky)
- ↑ ALBERTS, Bruce , et al. The Molecular Biology of the Cell. : Garland Science, 2002. (4th. ed). Dostupné online. ISBN 0-8153-3218-1.
- ↑ a b CLARK, David A; COKER, Robina. Molecules in focus Transforming growth factor-beta (TGF-β). The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 1998-03-01, roč. 30, čís. 3, s. 293–298. Dostupné online . ISSN 1357-2725. DOI 10.1016/S1357-2725(97)00128-3. (anglicky)
- ↑ a b KHALIL, Nasreen. TGF-β: from latent to active. Microbes and Infection. 1999-12-01, roč. 1, čís. 15, s. 1255–1263. Dostupné online . ISSN 1286-4579. DOI 10.1016/S1286-4579(99)00259-2. (anglicky)
- ↑ RIFKIN, Daniel B. Latent Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Binding Proteins: Orchestrators of TGF-β Availability. Journal of Biological Chemistry. 2005-03, roč. 280, čís. 9, s. 7409–7412. Dostupné online . DOI 10.1074/jbc.R400029200. (anglicky)
- ↑ VANDER ARK, Alexandra; CAO, Jingchen; LI, Xiaohong. TGF-β receptors: In and beyond TGF-β signaling. Cellular Signalling. 2018-12-01, roč. 52, s. 112–120. Dostupné online . ISSN 0898-6568. DOI 10.1016/j.cellsig.2018.09.002. (anglicky)
- ↑ MENDOZA, Valentín; VILCHIS-LANDEROS, M. Magdalena; MENDOZA-HERNÁNDEZ, Guillermo. Betaglycan has Two Independent Domains Required for High Affinity TGF-β Binding: Proteolytic Cleavage Separates the Domains and Inactivates the Neutralizing Activity of the Soluble Receptor. Biochemistry. 2009-12-15, roč. 48, čís. 49, s. 11755–11765. Dostupné online . ISSN 0006-2960. DOI 10.1021/bi901528w. PMID 19842711.
- ↑ VELASCO-LOYDEN, Gabriela; ARRIBAS, Joaquín; LÓPEZ-CASILLAS, Fernando. The Shedding of Betaglycan Is Regulated by Pervanadate and Mediated by Membrane Type Matrix Metalloprotease-1 *. Journal of Biological Chemistry. 2004-02-27, roč. 279, čís. 9, s. 7721–7733. PMID: 14672946. Dostupné online . ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M306499200. PMID 14672946. (English)
- ↑ HUANG, Chin-Han; LIAO, Yi-Jen; CHIOU, Tzeon-Jye. TGF-β regulated leukemia cell susceptibility against NK targeting through the down-regulation of the CD48 expression. Immunobiology. 2019-09-01, roč. 224, čís. 5, s. 649–658. Dostupné online . ISSN 0171-2985. DOI 10.1016/j.imbio.2019.07.002. (anglicky)
Text je dostupný za podmienok Creative Commons Attribution/Share-Alike License 3.0 Unported; prípadne za ďalších podmienok. Podrobnejšie informácie nájdete na stránke Podmienky použitia.
Antropológia
Aplikované vedy
Bibliometria
Dejiny vedy
Encyklopédie
Filozofia vedy
Forenzné vedy
Humanitné vedy
Knižničná veda
Kryogenika
Kryptológia
Kulturológia
Literárna veda
Medzidisciplinárne oblasti
Metódy kvantitatívnej analýzy
Metavedy
Metodika
Text je dostupný za podmienok Creative
Commons Attribution/Share-Alike License 3.0 Unported; prípadne za ďalších
podmienok.
Podrobnejšie informácie nájdete na stránke Podmienky
použitia.
www.astronomia.sk | www.biologia.sk | www.botanika.sk | www.dejiny.sk | www.economy.sk | www.elektrotechnika.sk | www.estetika.sk | www.farmakologia.sk | www.filozofia.sk | Fyzika | www.futurologia.sk | www.genetika.sk | www.chemia.sk | www.lingvistika.sk | www.politologia.sk | www.psychologia.sk | www.sexuologia.sk | www.sociologia.sk | www.veda.sk I www.zoologia.sk