Trospiumchlorid
Všeobecné vlastnosti
Sumárny vzorec	C25H30ClNO3
Synonymá	3-(2-hydroxy-2,2-difenylacetoxy)spiro{bicyklooktán-8,1'-pyrolidín}-1-iumchlorid 3α-Benziloyloxyspiro(nortropanium-8,1′-pyrrolidinium)chlorid
Vzhľad	biela až takmer biela kryštalická prášková látka
Fyzikálne vlastnosti
Molekulová hmotnosť	428,0 u
Molárna hmotnosť	427,9636 g/mol
Teplota rozkladu	255 - 257 °C
Teplota vznietenia	327 °C
Bezpečnosť Globálny harmonizovaný systém klasifikácie a označovania chemikálií Hrozby Vety H H302 Vety EUH žiadne vety EUH Vety P P261, P264, P270, P301+312+330, P501 Európska klasifikácia látok Hrozby hodnotenie nie je k dispozícii Vety R žiadne vety R Vety S žiadne vety S
Ďalšie informácie
Číslo CAS	10405-02-4
EINECS číslo	233-875-4
Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI. Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok.
Chemický portál

Trospiumchlorid je liečivo zo skupiny tropánových derivátov a je jedným zo syntetických anticholinergík. Používa sa na liečbu urgentnej a reflexnej inkontinencie.

Má vedľajšie účinky typické pre podobné lieky, najmä sucho v ústach, žalúdočné ťažkosti a zápcha; tieto vedľajšie účinky spôsobujú problémy ľuďom, ktorí užívajú svoj liek podľa pokynov. Avšak nespôsobuje vedľajšie účinky na centrálny nervový systém ako iné lieky svojej triedy.^[1] Je zaradený do lekárskej kategórie C a do materského mlieka sa trochu vylučuje.^[2]

Po chemickej je trospiumchlorid, kvartérny amóniový katión, ktorý ostáva skôr v periférnej oblasti, než aby pokračoval cez hematoencefalickú bariéru.^[3] Účinkuje tak, že uvoľňuje hladký sval v močovom mechúre.^[4]

Bol patentovaný v roku 1966 a schválený na lekárske použitie v roku 1974.^[5] Prvýkrát bol schválený v USA v roku 2004 a v roku 2007 bola uvedená na trh verzia s predĺženým uvoľňovaním s dávkovaním jedenkrát denne. V roku 2009 sa v Európe stal druhovou látkou a v USA bol v roku 2012 schválený prvá generická látka s predĺženým uvoľňovaním.

Lekárske účely

Trospiumchlorid sa používa na liečbu hyperaktívneho močového mechúra so symptómami urgentnej inkontinencie a častého močenia.^[4][1][2]

Nepoužíva sa u ľudí, ktorí zadržiavajú moč, ktorí majú závažné zažívacie ťažkosti, ťažkú myasténiu, glaukóm s úzkym uhlom alebo tachykardiu.^[4]

Liek by sa mal používať opatrne u ľudí, ktorí majú problémy s autonómnym nervovým systémom (dysautonómia) alebo ktorí trpia refluxnou chorobou pažeráka alebo u ktorých sú nežiaduce rýchle srdcové frekvencie, ako sú ľudia s hypertyreózou, ischemickou chorobou srdca a kongestívnym zlyhaním srdca.^[4]

Trospiumchlorid je zaradený do lekárskej kategórie C^[2] pretože neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie o trospiumchloride u tehotných žien a v štúdiách na zvieratách sa vyskytli známky poškodenia plodu. Trospiumchlorid sa trochu vylučoval do mlieka dojčiacich matiek.^[4]

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky sú typické pre gastrointestinálne účinky anticholinergík a zahŕňajú sucho v ústach, tráviace ťažkosti a zápchu. Tieto vedľajšie účinky vedú k problémom s dodržiavaním užívania lieku, najmä u starších ľudí.^[1] Jediným z vedľajším účinkom na CNS je bolesť hlavy, ktorá je veľmi zriedkavá. Tachykardia je zriedkavý vedľajší účinok.^[4]

Mechanizmus účinku

Trospiumchlorid je muskarínový antagonista, blokuje účinky acetylcholínu na orgány s muskarínovými receptormi, ktoré reagujú na jeho zlúčeniny vrátane močového mechúra.^[4] Parasympatolytický účinok trospiumchloridu uvoľňuje hladké svalstvo v močovom mechúre.^[1] Receptorové testy ukázali, že trospiumchlorid má zanedbateľnú afinitu k nikotínovým receptorom v porovnaní s muskarínovými receptormi v koncentráciách získaných z terapeutických dávok.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa absorbuje menej ako 10% dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť 20 mg dávky je 9,6% (rozmedzie: 4,0 až 16,1%). Maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa vyskytujú medzi 5 a 6 hodinami po podaní dávky. Priemerná C_max sa zvyšuje v závislosti od dávky; pri zvýšení dávky z 20 mg sa pozorovalo 3-násobné a 4-násobné zvýšenie C_max z 20 mg na 40 mg, a resp. z 20 mg na 60 mg. AUC vykazuje linearitu dávky pre jednotlivé dávky až do 60 mg. Trospiumchlorid vykazuje dennú variabilitu expozície so znížením C_max a AUC až o 59% a AUC o 33% pre večer v porovnaní s rannými dávkami.^[6]

Podávanie s jedlom s vysokým obsahom tukov malo za následok zníženú absorpciu, pričom hodnoty AUC a C_max boli o 70 až 80% nižšie ako hodnoty, ktoré sa získali pri podaní trospiumchloridu na lačno. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby sa trospiumchlorid užíval najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo nalačno.^[6]

Väzba na proteíny sa pohybovala od 50 do 85%, keď sa hladiny koncentrácie trospiumchloridu (0,5 až 50 ng/ml) inkubovali s ľudským sérom in vitro. Pomer ³H-trospiumchloridu v plazme na podiel v plnej krvi bol 1,6:1. Tento pomer ukazuje, že väčšina ³H-trospiumchloridu je distribuovaná v plazme. Zdanlivý distribučný objem pre 20 mg perorálna dávka je 395 (± 140) litrov. ^[6]

Metabolická dráha trospia u ľudí nebola úplne definovaná. Z 10% absorbovanej dávky tvoria metabolity po perorálnom podaní približne 40% vylúčenej dávky. Hlavná metabolická dráha sa predpokladá ako hydrolýza esteru s následnou konjugáciou kyseliny benzylovej za vzniku azoniaspironortropanolchloridu s kyselinou glukurónovou. Neočakáva sa, že cytochróm P450 významne prispieva k eliminácii trospia. Údaje získané z in vitro z ľudských pečeňových mikrozómov skúmajúcich inhibičný účinok trospia na siedmych substrátov izoenzýmu cytochrómu P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) svedčia o nedostatočnej inhibícii v klinicky relevantných koncentráciách.^[6]

Plazmatický polčas pre trospiumchlorid po perorálnom podaní je približne 20 hodín. Po perorálnom podaní lieku s okamžitým uvoľňovaním ¹⁴C-trospiumchloridu^, väčšina dávky (85,2%) sa vylúči v stolici a menšie množstvo dávky (5,8%) sa vylúči v moči; 60% rádioaktivity vylúčenej močom bolo nezmenené trospium. Priemerný renálny klírens trospia (29 l/h) je 4-krát vyšší ako priemerná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, čo naznačuje, že aktívna tubulárna sekrécia je hlavným spôsobom eliminácie trospia. Môže existovať konkurencia pri eliminácii s inými zlúčeninami, ktoré sa tiež vylučujú obličkami.^[6]

Chemické vlastnosti

Anticholinergické lieky používané na liečbu hyperaktívneho močového mechúra boli od roku 2003 všetky amíny. Kvartérne amóniové katióny sú vo všeobecnosti hydrofilnejšie ako iné amíny a neprechádzajú dobre cez membrány, takže majú sklon sa zle vstrebávať z tráviaceho systému a neprechádzajú hematoencefalickou bariérou. oxybutynín, tolterodín, darifenacín a solifenacín sú terciárne amíny, zatiaľ čo trospiumchlorid a propantelín-bromid sú kvartérne amíny.^[3]

História

Syntézu trospia opísali vedci z USA Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger a Wolfram Schulz. Pat. 3,480,626 (v USA ekvivalent k DE119442) a jeho aktivita bola prvýkrát publikovaná v literatúre v roku 1967.

Prvé regulačné schválenie bolo v Nemecku udelené v auguste 1999 spoločnosti Madaus AG pre liek Regurin 20 mg tablety.^[7] Madaus sa považuje za pôvodcu regulačných podaní na celom svete.^[8] Nemecké predpisy boli uznané v celej Európe na základe postupu vzájomného uznávania.

Od roku 2016 je liek dostupný na celom svete pod mnohými obchodnými názvami a formuláciami, vrátane perorálnych, s predĺženým uvoľňovaním, čapíkov a injekcií.^[9]

Referencie

Zdroj

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Trospium chloride na anglickej Wikipédii.