A | B | C | D | E | F | G | H | CH | I | J | K | L | M | N | O | P | Q | R | S | T | U | V | W | X | Y | Z | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9
Interleukin-2 (IL-2) je cytokin o molekulové hmotnosti 15,5 – 16 kDa.[1] IL-2 patří společně s interleukinem 4, 7, 9, 15 a 21 do skupiny γc cytokinů, které signalizují přes společnou receptorovou podjednotku CD132.[2] IL-2 je produkován zejména aktivovanými T lymfocyty, ale i dalšími populacemi aktivovaných imunitních buněk, jako jsou NK a NKT buňky, dendritické buňky či žírné buňky.[1] Jedná se o odpověď těchto buněk na zánět probíhající v těle.[3] Následně způsobuje masivní proliferaci (rychlé množení) dalších T-lymfocytů a B-lymfocytů.[4]
Historie
IL-2 byl objeven 1975, jakožto růstový faktor T-lymfocytů a byl mezi prvními interleukiny, které byly popsány na molekulární úrovni. [5] Jeho objevem bylo umožněno kultivovat T lymfocyty - byl proto také pojmenován jako T-buněčný růstový faktor (T-cell growth factor = TCGF). Gen pro IL-2 byl naklonován pak roku 1983 a struktura identifikována 1992.
Receptor pro IL-2
Existují tři receptorové podjednotky, které mohou tvořit receptor pro IL-2 (IL-2R). Každý řetězec, respektive jejich kombinace se vyskytuje na různých typech buněk a váže IL-2 s různou afinitou. Tyto řetězce jsou IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122) a IL-2Rγc (CD132).[6] Komplex CD122/CD132 je exprimován zejména NK buňkami a paměťovými CD8+ T-lymfocyty, v menší míře také paměťovými CD4+ T-lymfocyty a naivními CD8+ T-lymfocyty.[1] Tento dimerní IL-2R váže IL-2 se střední afinitou (s disociační konstantou Kd ≈ 10−9 M). Po aktivaci T lymfocytu dojde k expresi CD25 receptorové podjednotky na buněčný povrch a tedy k signalizaci přes vysoce afinní (Kd ≈10−11 M) trimerní CD25/CD122/CD132 receptor. Za klidového stavu v buňce exprimují trimerní IL-2R pouze T-regulační buňky (Treg) a tyto jsou tedy schopny utilizovat nízké hladiny IL-2.[7] Samotná CD25 podjednotka váže IL-2 s nízkou afinitou (Kd ≈10−8 M). CD25 s navázaným interleukinem nevede z důvodu krátké intracelulární domény k transdukci signálu, ale slouží ke zvýšení afinity takto navázaného IL-2 k dimernímu CD122/CD132.[8]
Je známo, že IL-2 reguluje expresi vlastních receptorů pozitivní zpětnovazebnou smyčkou. Během IL-2 signalizace stoupá exprese IL-2Rα a IL-2Rβ na povrchu signál přijímající buňky. [7]
IL-2 signalizace může probíhat prostřednictvím tří různých signalizačních drah, což vysvětluje pleiotropní povahu působení tohoto cytokinu. Těmito třemi dráhami jsou JAK/STAT, PI3K/Akt/mTOR a MAPK/ERK signalizační kaskáda.[1] Navázání IL-2 na dimerní či trimerní IL-2R vede k heterodimerizaci cytoplasmatických domén CD122 a CD132 receptorových podjednotek. To vyvolá aktivaci Janus kináz JAK1 a JAK3, které fosforylují tyrozin na pozici 338 na intracelulárním konci CD122. Tato fosforylace rekrutuje transkripční faktory z rodiny STAT proteinů, zejména STAT5, které dimerizují a migrují z cytoplasmy do jádra, kde se vážou na DNA a ovlivňují transkripci příslušných genů.[9]
Role IL-2 v imunitním systému
IL-2 hraje klíčovou roli ve fungování imunitního systému. Má pleiotropní účinky, aktivuje i inhibuje imunitní reakci. IL-2 deficientní myši vykazují autoimunitní fenotyp, z čehož lze usuzovat, že klíčovou rolí tohoto cytokinu je udržení homeostáze a supresivní kapacity Treg buněk.[1]
Mezi další role IL-2 patří aktivace CD4+ i CD8+ buněk. Aktivované CD4+ buňky jsou také jeho největším producentem, IL-2 tedy zpočátku pozitivně reguluje vlastní expresi. V pozdější fázi imunitní reakce naopak IL-2 stimuluje expresi FasL na aktivovaných CD4+ buňkách, což vede k jejich apoptotické smrti a tedy snížení koncentrace IL-2. [10]
Proliferace je indukována přes protoonkogeny c-myc a c-fos a proti-apoptotickou dráhu Bcl-2.[11] Bylo také prokázáno, že velmi důležitou funkcí IL-2 je vedle indukce proliferace i zeslabování imunitní odpovědi, aby se předešlo autoimunitám, toho je docíleno negativní zpětnou smyčkou, kdy výška hladiny IL-2 reguluje tvorbu dalšího IL-2.
IL-2 působí ale nejen na T-lymfocyty. Také se podílí na aktivaci růstu NK buněk a zvyšuje jejich cytotoxickou aktivitu a dále stimuluje i B-lymfocyty k produkci protilátek. V IgM B-lymfocytu je indukována zvýšená exprese těžkého a lehkého řetězce a J řetězce.
Další velkou roli v autoregulaci IL-2 hraje i různá afinita jeho receptorů a fakt, že IL-2 pozitivně stimuluje jejich expresi. Nízkoafinní IL-2Rα, exprimovaný aktivovanými CD4+ lymfocyty, po zachycení IL-2 dává signál k jeho další produkci. Vysokoafinní IL-2Rα/β/γc receptor po zachycení IL-2 aktivuje Treg, tedy tlumí další expresi IL-2.
IL-2 je dále i růstovým faktorem pro NK buňky, má tedy vliv i na produkci IFNγ nebo TNFα.[12]
Regulace IL-2 exprese
Regulace genové exprese pro IL-2 probíhá několika způsoby a na více úrovních. Jedním z checkpointů je signalizace přes TCR receptor, antigenní receptor T-lymfocytů po rozpoznání MHC-peptid komplexu. Signalizace od TCR následně vede přes dráhu fosfolipázy C (PLC). Ta aktivuje 3 základní transkripční faktory a jejich dráhy: NFAT, NFkB a AP-1. Po kostimulaci od CD28 je indukována optimální aktivace exprese IL-2 a těchto drah.[13][1]
Současně je exprimován i Oct-1, který napomáhá aktivaci. Oct1 je exprimován v T-lymfocytech a Oct2 je indukován po T-buněčné aktivaci.
NFAT - má několik zástupců, všechny jsou lokalozovány v cytoplasmě a signalizace probíhá přes kalcineurin, NFAT se defosforyluje a tím je translokován do jádra.
AP-1 je dimer a skládá se z c-Jun a c-Fos proteinů a spolupracuje s dalšími transkripčními faktory včetně právě NFkB a Oct.
NFkB se translokuje do jádra po kostimulaci přes CD28. NFkB je heterodimer a jsou pro něj dvě vazebná místa na IL-2 promotoru.
Klinické využití
Aktuální informace z výzkumu ukazují, že nízké dávky IL-2 primárně aktivují regulační T-buňky, proto by mohly být tyto dávky vhodné pro pacienty s chronickými a autoimunitními infekčními onemocněními jako je Lupus erythematosus, cukrovka I. typu nebo také odhojování štěpů transplantátů a GVHD.[14]
Vysoká dávka IL-2 je naopak používána jako jeden z imunoterapeutických přístupů při léčbě maligních onemocnění . Lék nazývaný Proleukin nebo také Aldesleukin se používá k léčbě rakoviny ledvin, melanomu a rakoviny kůže. V tomto případě se podává ve vysokých dávkách intravenózně až 15 dávek (méně, pokud není tolerován). Objevují se však silné vedlejší účinky, někdy vyžadující až hospitalizaci a podpůrnou léčbu.
Velkou nevýhodou IL-2 terapie je její značná toxicita, která se projevuje zejména život ohrožujícím syndromem „prosakujících“ kapilár (VLS). Podávání vysokých dávek IL-2 totiž vede ke zvýšené propustnosti kapilár, neboť podávaný IL-2 stimuluje endotelové buňky k produkci prozánětlivých mediátorů, které působí na zvýšení permeability cévní stěny. Intravaskulární tekutina se tak dostává do extravaskulárních prostor a její hromadění ve tkáních může způsobovat edém plic či mozku za současného poklesu krevního tlaku, který může vést až k srdečnímu selhání. Edém plic po podání vysoké dávky IL-2 je způsoben zejména plicními endoteliálními buňkami, které exprimují CD25/122/132. Tyto buňky v reakci na zvýšenou hladinu IL-2 zvýší expresi CD25, aby snížily hladinu IL-2 v plicích a zabránily jejich přílišné imunitní stimulaci.[15] Další vedlejší účinky podávání vysokých dávek IL-2 zahrnují hypotenzi, trombocytopenii, tachykardii, neurologické poruchy a zvýšení bilirubinu a dalších jaterních enzymů, indikující hepatotoxicitu.[16] Velkou nevýhodou IL-2 protinádorové terapie je kromě rychlého poločasu eliminace podaného IL-2 z krevního oběhu také fakt, že tento cytokin příznivě ovlivňuje homeostázu a supresivní kapacitu imunosupresivních Treg buněk.[1]
Kvůli těmto silným projevům se zavedla i nízko-dávková léčba, která je podávána subkutánně, tedy pod kůži, často pacienty samotnými.[17]
Odkazy
Reference
- ↑ a b c d e f g ARENAS-RAMIREZ, Natalia; WOYTSCHAK, Janine; BOYMAN, Onur. Interleukin-2: Biology, Design and Application. Trends in Immunology. Roč. 36, čís. 12, s. 763–777. Dostupné online . DOI 10.1016/j.it.2015.10.003.
- ↑ SPOLSKI, Rosanne; GROMER, Daniel; LEONARD, Warren J. The γc family of cytokines: fine-tuning signals from IL-2 and IL-21 in the regulation of the immune response. F1000Research. 2017-10-23, roč. 6, s. 1872. Dostupné online . ISSN 2046-1402. DOI 10.12688/f1000research.12202.1. PMID 29123649.
- ↑ Stenesh, J. (1989): Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (2nd Edition). John Wiley & Sons.
- ↑ MURRAY, Patrick R.; ROSENTHAL, Ken S.; PFALLER, Michael A. Medical Microbiology, Fifth edition. : Elsevier, 2005.
- ↑ GAFFEN, Sarah L.; LIU, Kathleen D. Overview of interleukin-2 function, production and clinical applications. Cytokine. 2004-11-07, roč. 28, čís. 3, s. 109–123. Dostupné online . DOI 10.1016/j.cyto.2004.06.010.
- ↑ BOYMAN, Onur; SPRENT, Jonathan. The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system. Nature Reviews Immunology. 2012-02-17, roč. 12, čís. 3, s. 180–190. Dostupné online . ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri3156. (En)
- ↑ a b KIM, Hyoung Pyo; IMBERT, Jean; LEONARD, Warren J. Both integrated and differential regulation of components of the IL-2/IL-2 receptor system. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2006-10-01, roč. 17, čís. 5, s. 349–366. Dostupné online . DOI 10.1016/j.cytogfr.2006.07.003.
- ↑ GARCIA, K. Christopher; RICKERT, Mathias; WANG, Xinquan. Structure of the Quaternary Complex of Interleukin-2 with Its α, ß, and γc Receptors. Science. 2005-11-18, roč. 310, čís. 5751, s. 1159–1163. PMID: 16293754. Dostupné online . ISSN 0036-8075. DOI 10.1126/science.1117893. PMID 16293754. (anglicky)
- ↑ LEONARD, W. J.; RUSSELL, S. M.; MIGONE, T. S. Different interleukin 2 receptor beta-chain tyrosines couple to at least two signaling pathways and synergistically mediate interleukin 2-induced proliferation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1996-03-05, roč. 93, čís. 5, s. 2077–2082. PMID: 8700888. Dostupné online . ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.93.5.2077. PMID 8700888. (anglicky)
- ↑ LIAO, Wei; LIN, Jian-Xin; LEONARD, Warren J. IL-2 Family Cytokines: New Insights into the Complex Roles of IL-2 as a Broad Regulator of T helper Cell Differentiation. Current Opinion in Immunology. 2011-10, roč. 23, čís. 5, s. 598–604. PMID: 21889323 PMCID: PMC3405730. Dostupné online . ISSN 0952-7915. DOI 10.1016/j.coi.2011.08.003. PMID 21889323.
- ↑ MIYAZAKI, T.; LIU, Z. J.; KAWAHARA, A. Three distinct IL-2 signaling pathways mediated by bcl-2, c-myc, and lck cooperate in hematopoietic cell proliferation. Cell. 1995-04-21, roč. 81, čís. 2, s. 223–231. PMID: 7736574. Dostupné online . ISSN 0092-8674. PMID 7736574.
- ↑ MALEK, Thomas R.; CASTRO, Iris. Interleukin-2 Receptor Signaling: At the Interface between Tolerance and Immunity. Immunity. 2010-08-27, roč. 33, čís. 2, s. 153–165. PMID: 20732639 PMCID: PMC2946796. Dostupné online . ISSN 1074-7613. DOI 10.1016/j.immuni.2010.08.004. PMID 20732639.
- ↑ GAFFEN, Sarah L.; LIU, Kathleen D. Overview of interleukin-2 function, production and clinical applications. Cytokine. 2004-11-07, roč. 28, čís. 3, s. 109–123. PMID: 15473953. Dostupné online . ISSN 1043-4666. DOI 10.1016/j.cyto.2004.06.010. PMID 15473953.
- ↑ KLATZMANN, David; ABBAS, Abul K. The promise of low-dose interleukin-2 therapy for autoimmune and inflammatory diseases. Nature Reviews Immunology. Roč. 15, čís. 5, s. 283–294. Dostupné online. DOI 10.1038/nri3823.
- ↑ SCIENCES, National Academy of. Correction for Krieg et al., Improved IL-2 immunotherapy by selective stimulation of IL-2 receptors on lymphocytes and endothelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012-01-03, roč. 109, čís. 1, s. 345–345. Dostupné online . ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.1119897109. (anglicky)
- ↑ ALWAN, Laura M.; GROSSMANN, Kenneth; SAGESER, Daniel. Comparison of acute toxicity and mortality after two different dosing regimens of high-dose interleukin-2 for patients with metastatic melanoma. Targeted Oncology. 2013-04-23, roč. 9, čís. 1, s. 63–71. Dostupné online . ISSN 1776-2596. DOI 10.1007/s11523-013-0276-7.
- ↑ CANCER, Cleveland Clinic. IL-2 - Drug Information - Chemocare. chemocare.com . . Dostupné v archivu pořízeném dne 2017-08-16. (anglicky)
Text je dostupný za podmienok Creative Commons Attribution/Share-Alike License 3.0 Unported; prípadne za ďalších podmienok. Podrobnejšie informácie nájdete na stránke Podmienky použitia.
Antropológia
Aplikované vedy
Bibliometria
Dejiny vedy
Encyklopédie
Filozofia vedy
Forenzné vedy
Humanitné vedy
Knižničná veda
Kryogenika
Kryptológia
Kulturológia
Literárna veda
Medzidisciplinárne oblasti
Metódy kvantitatívnej analýzy
Metavedy
Metodika
Text je dostupný za podmienok Creative
Commons Attribution/Share-Alike License 3.0 Unported; prípadne za ďalších
podmienok.
Podrobnejšie informácie nájdete na stránke Podmienky
použitia.
www.astronomia.sk | www.biologia.sk | www.botanika.sk | www.dejiny.sk | www.economy.sk | www.elektrotechnika.sk | www.estetika.sk | www.farmakologia.sk | www.filozofia.sk | Fyzika | www.futurologia.sk | www.genetika.sk | www.chemia.sk | www.lingvistika.sk | www.politologia.sk | www.psychologia.sk | www.sexuologia.sk | www.sociologia.sk | www.veda.sk I www.zoologia.sk