NOD like receptory (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors) sú rodina viac ako 20 rôznych cytosolických receptorov pre PAMP (deriváty z bakteriálnych stien, mikrobiálne toxíny, alebo celý mikrobiálny organizmus) a DAMP (extraelulárna ATP, hyalurón, kryštály močoviny), ktoré sa zúčastňujú signalizácie a tvorbe inflamazómu.^[1][2] Patria do prirodzenej imunity k tzv. PRR (pattern recognition receptors), ktoré sú nevyhnutné pre rozpoznanie antigénu. Sú exprimované v cytosole lymfocytov, makrofágov, dendritických buniek ale aj v ne-imunologických bunkách napríklad v epiteloch.^[3]

Štruktúra

NLR obsahuju C-terminálnu doménu bohatú na leucín, prostredníctvom ktorej rozpoznávajú ligand, centrálnu NOD doménu, ktoré v ATP-závislej oligomerizácii viaže druhé NLR pri tvorbe oligomérov (self-oligomerizácia) a nakoniec N-terminálnu efektorovú doménu, ktorá interaguje s adaptorovými proteínmi.^[2] N-terminálna doména obsahuje aj CARD a PYD doménu, ktoré sú nevyhnutné na naviazanie pro-kaspázy 1.^[4]

Nomenklatúra a systém

Sú rozdelené do 4 podrodín na základe povahy ich N-terminálnej domény. Tieto regióny môžu obsahovať:

• NLRA – obsahujú kyslú transaktivačnú doménu (AD), CIITA
• NLRB – obsahujú bakulovírusovú inhibičnú doménu (BIR), NAIP
• NLRC – obsahujú kaspázovú doménu (CARD), NOD1, NOD2, NLRC3, NLRC4, NLRC 5
• NLRP – obsahujú pyrínovú doménu (PYD) NLRP1, NLRP2, NLRP3^[5]

Ďalšie delenie je na 3 rodiny na základe ich fylogenetického vývoja:

• NOD: NOD1, NOD2, NLRC3, NOD5, CIITA
• NLRP (NALP): NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP5, NLRP10
• IPAF: IPAF (NLRC4), NAIP^[6]

Signalizácia

NOD

NOD 1 a NOD2 sa viažu na membránu skorého endozómu v cytosole, špecificky interagujú s cytoskeletom aktínu, aby sa zachoval neaktívny stav.^[7] PGN transportované cez membránu a sú rozpoznané NOD receptormi. Táto interakcia vedie k self-oligomerizácii prostredníctvom CARD-CARD interakcie za použitia endozomálnej membrány ako lešenie.^[8] Oligomerizované NOD posielajú signál cez serín/threoninový receptor RIP2. Ten aktivuje TAK1, ktorý fosforyluje a aktivuje IkB kinázu, a tá následne fosforyluje inhibítor IkB, ktorý uvoľní NFkB a jeho jadrovú translokáciu a produkciu prozápalových cytokínov.^[9] Mutácie NOD2 sú spojené s Crohnovou chorobou^[10] a Blau syndrómom.^[11] Okrem rozpoznávania bakteriálnych komponentov, tieto receptory monitorujú cytoplazmatické prostredie, reagujú na poruchy cytoskeletu a ER stres,^[12]), ktoré vedú k autofágii.^[13] Ligandy, ktoré rozpoznávajú sú: N-acetylglukozamín, N-acetylmuramová kyselina, muramyl dipeptid.^[14]

NLRP

Proteíny tejto rodiny formujú multiproteínový komplex inflamazóm ako odpoveď na patofyziologické stimuly.^[15] Aktivácia inflamazómu je esenciálna súčasť prirodzenej imunity a jej odpovede na patogény a poškodené bunky.^[16] Inflamazóm (najčastejšie sa vyskytujúci a najväčší NLRP3) obsahuje NLR, adaptorový proteín ASC, ktorý obsahuje CARD a PYD doménu. Po rozpoznaní ligandu dôjde k oligomerizácii NLR proteínov prostredníctvom NOD domény. Následne sa na na PYD doménu NLRP3 naviaže PYD doména ASC doména, ktorá svojou CARD doménou viaže CARD doménu pro-kaspázy 1. Následné autoštiepenie pro-kaspázy 1 na jej aktívnu formu vedie k štiepeniu pro IL-1b a IL-18, ktoré sú potom uvoľnené z bunky ako leaderless proteíny a prispievajú k tvorbe zápalu.^[2][17][18] Ligandy rozpoznávané týmto proteínom su mikrobiálne toxíny (alfa toxiny), kvasinky, vírus chrípky^[3]

Referencie

1. ↑ MAHLA, Ranjeet Singh; REDDY, Madhava C.; PRASAD, D. Vijaya Raghava. Sweeten PAMPs: Role of Sugar Complexed PAMPs in Innate Immunity and Vaccine Biology. Frontiers in Immunology, 2013-09-02, roč. 4, s. 248. PMID 24032031 PMCID: PMC3759294. Dostupné online . ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2013.00248.
2. ↑ ^{a b c} ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Cellular and Molecular Immunology.  : Elsevier, 2010. Dostupné online. ISBN 9781416031239. S. v.
3. ↑ ^{a b} FRANCHI, Luigi; WARNER, Neil; VIANI, Kyle. Function of Nod-like receptors in microbial recognition and host defense. Immunological Reviews, 2009-1, roč. 227, čís. 1, s. 106–128. PMID 19120480 PMCID: PMC2679989. Dostupné online . ISSN 1600-065X. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00734.x.
4. ↑ SHAW, Michael H.; REIMER, Thornik; KIM, Yun-Gi. NOD-like receptors (NLRs): bona fide intracellular microbial sensors. Current Opinion in Immunology, 2008-8, roč. 20, čís. 4, s. 377–382. PMID 18585455 PMCID: PMC2572576. Dostupné online . ISSN 0952-7915. DOI: 10.1016/j.coi.2008.06.001.
5. ↑ HENDRICKSON, W. A.; WARD, K. B.. Atomic models for the polypeptide backbones of myohemerythrin and hemerythrin. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1975-10-27, roč. 66, čís. 4, s. 1349–1356. PMID 5. Dostupné online . ISSN 1090-2104.
6. ↑ SCHRODER, Kate; TSCHOPP, Jurg. The inflammasomes. Cell, 2010-03-19, roč. 140, čís. 6, s. 821–832. PMID 20303873. Dostupné online . ISSN 1097-4172. DOI: 10.1016/j.cell.2010.01.040.
7. ↑ ANDERSON, T. R.; SLOTKIN, T. A.. Maturation of the adrenal medulla--IV. Effects of morphine. Biochemical Pharmacology, 1975-08-15, roč. 24, čís. 16, s. 1469–1474. PMID 7. Dostupné online . ISSN 1873-2968.
8. ↑ IRVING, Aaron T.; MIMURO, Hitomi; KUFER, Thomas A.. The Immune Receptor NOD1 and Kinase RIP2 Interact with Bacterial Peptidoglycan on Early Endosomes to Promote Autophagy and Inflammatory Signaling. Cell Host & Microbe, 2014-05, roč. 15, čís. 5, s. 623–635. Dostupné online . ISSN 1931-3128. DOI: 10.1016/j.chom.2014.04.001.
9. ↑ MARINIS, Jill M.; HOMER, Craig R.; MCDONALD, Christine. A Novel Motif in the Crohn's Disease Susceptibility Protein, NOD2, Allows TRAF4 to Down-regulate Innate Immune Responses. Journal of Biological Chemistry, 2010-11-19, roč. 286, čís. 3, s. 1938–1950. Dostupné online . ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.m110.189308.
10. ↑ CANTÓ, Elisabet; RICART, Elena; BUSQUETS, David. Influence of a nucleotide oligomerization domain 1 (NOD1) polymorphism and NOD2 mutant alleles on Crohn's disease phenotype. World Journal of Gastroenterology, 2007-11-07, roč. 13, čís. 41, s. 5446–5453. PMID 17907287 PMCID: PMC4171278. Dostupné online . ISSN 1007-9327. DOI: 10.3748/wjg.v13.i41.5446.
11. ↑ OKAFUJI, Ikuo; NISHIKOMORI, Ryuta; KANAZAWA, Nobuo. Role of the NOD2 genotype in the clinical phenotype of Blau syndrome and early-onset sarcoidosis. Arthritis and Rheumatism, 2009-1, roč. 60, čís. 1, s. 242–250. PMID 19116920. Dostupné online . ISSN 0004-3591. DOI: 10.1002/art.24134.
12. ↑ STEIN, J. M.. The effect of adrenaline and of alpha- and beta-adrenergic blocking agents on ATP concentration and on incorporation of 32Pi into ATP in rat fat cells. Biochemical Pharmacology, 1975-09-15, roč. 24, čís. 18, s. 1659–1662. PMID 12. Dostupné online . ISSN 0006-2952.
13. ↑ JÄRVISALO, J.; SARIS, N. E.. Action of propranolol on mitochondrial functions--effects on energized ion fluxes in the presence of valinomycin. Biochemical Pharmacology, 1975-09-15, roč. 24, čís. 18, s. 1701–1705. PMID 13. Dostupné online . ISSN 0006-2952.
14. ↑ CHEN, Grace; SHAW, Michael H.; KIM, Yun-Gi. NOD-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease. Annual Review of Pathology, 2009, roč. 4, s. 365–398. PMID 18928408. Dostupné online . ISSN 1553-4014. DOI: 10.1146/annurev.pathol.4.110807.092239.
15. ↑ PASHENKOV, Mikhail V.; DAGIL, Yulia A.; PINEGIN, Boris V.. NOD1 and NOD2: Molecular targets in prevention and treatment of infectious diseases. International Immunopharmacology, 2018-01, roč. 54, s. 385–400. Dostupné online . ISSN 1567-5769. DOI: 10.1016/j.intimp.2017.11.036.
16. ↑ SHARMA, Deepika; KANNEGANTI, Thirumala-Devi. The cell biology of inflammasomes: Mechanisms of inflammasome activation and regulation. The Journal of Cell Biology, 2016-06-20, roč. 213, čís. 6, s. 617–629. Dostupné online . ISSN 0021-9525. DOI: 10.1083/jcb.201602089.
17. ↑ YIN, Xi; HAN, Gen-Cheng; JIANG, Xing-Wei. Increased Expression of the NOD-like Receptor Family, Pyrin Domain Containing 3 Inflammasome in Dermatomyositis and Polymyositis is a Potential Contributor to Their Pathogenesis. Chinese Medical Journal, 2016-05, roč. 129, čís. 9, s. 1047–1052. Dostupné online . ISSN 0366-6999. DOI: 10.4103/0366-6999.180528.
18. ↑ DAVIS, Beckley K.; WEN, Haitao; TING, Jenny P.-Y.. The Inflammasome NLRs in Immunity, Inflammation, and Associated Diseases. Annual Review of Immunology, 2011-04-23, roč. 29, čís. 1, s. 707–735. Dostupné online . ISSN 0732-0582. DOI: 10.1146/annurev-immunol-031210-101405.