Fas ligand

Fas ligand (FasL, CD95L) je proteín, ktorý sa zaraďuje do rodiny cytokínov nazývanej tumor nekrotizujúce faktory (TNF). Vyskytuje sa v transmembránovej forme alebo ako solubilný proteín. Interaguje so svojím receptorom Fas (CD95), po interakcii dôjde k agregácii receptoru a spustenie signálnej kaskády.

Väzba antigén – receptor hrá dôležitú úlohu v homeostáze imunitného systému a jeho chybné pôsobenie vyvoláva vážne autoimunitné ochorenie, ale aj vznik a progresiu nádorov.

Proteín

Ľudský gén FasL je lokalizovaný na dlhom ramene prvého chromozómu (1q23). Gén je veľký 8.0 kb, ktorý sa rozdelí do štyroch exónov a tie sú translatované do proteínu s 281 aminokyselinami. Veľkosť proteínu je 40kD.^[1]

Funkcia

Interakcia FasL a jeho receptoru Fas hrá dôležitú úlohu v indukovaní apoptózy buniek. FasL je exprimovaný NK bunkami (z angl. natural killer cells, čiže prirodzené zabíjačské bunky), aktivovanými lymfocytmi a v imunologicky privilegovaných miestach. Patologicky je exprimovaný i nádorovými bunkami a indukuje apoptickú dráhu u imunitných buniek exprimujúce jeho receptor. Bráni protinádorovo mediovanej imunitnej odpovedi a pomáha navodzovať imunosupresívne prostredie, ktoré podporuje rast nádoru.

Apoptóza

FasL je ústrednou molekulou v navodení apoptózy buniek. Apoptóza je programovaná bunková smrť.

FasL indukovaná apoptóza aktivovaných T buniek je jeden zo spôsobov udržania periférnej imunitnej tolerancie. Mechanizmus navodzuje homeostázu imunitnej odpovede a zabraňuje senzibilizovaným T lymfocytom napadnúť vlastné autoantigény.

FasL exprimovaný aktivovanými lymfocytmi je využitý i v cytotoxickej odpovedi proti cudzorodým antigénom.^[2]

V imunologicky privilegovaných miestach dochádza k aktívnemu potlačeniu tvorby zápalu a infekcie a zároveň k tolerancii voči danému antigénu. Bunky v týchto miestach exprimujú FasL a indukujú apoptózu imunitných buniek, a takto zabraňujú ich infiltrácii. Vypuknutie imunitnej odpovede v týchto miestach by mohlo mať horšie následky ako samotná infekcia. Medzi imunologicky privilegované miesta patrí oko, kde FasL exprimuje rohovka, dúhovka a sietnica a Sertolliho bunky v semenníkoch.^[3]

Choroby

Defekty vo FasL alebo v jeho ligande vedú k závažným autoimunitným chorobám ako autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm (ALPS) alebo systémový lupus erythematosus (SLE). FasL je často exprimovaný nádorovými bunkami a prispieva k rozvoji nádorov.^[4]^[5]

Zvieracie modely

V súčasnosti sa vedú výskumy zamerané na úlohu FasL v živých systémoch. Pre tento účel boli vytvorené špeciálne FasL deficientné línie myší (gld).^[6]

Referencie

↑ BI, Lilia L; PAN, George; ATKINSON, T Prescott. Dominant inhibition of Fas ligand-mediated apoptosis due to a heterozygous mutation associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) Type Ib. BMC Medical Genetics, 2007-07-02, roč. 8, s. 41. PMID: 17605793 PMCID: PMC1931585. Dostupné online . ISSN 1471-2350. DOI: 10.1186/1471-2350-8-41.
↑ KISCHKEL, F C; HELLBARDT, S; BEHRMANN, I. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor.. The EMBO Journal, 1995-11-15, roč. 14, čís. 22, s. 5579–5588. PMID: 8521815 PMCID: PMC394672. Dostupné online . ISSN 0261-4189.
↑ FERGUSON, Thomas A.; GRIFFITH, Thomas S.. A vision of cell death: Fas ligand and immune privilege 10 years later. Immunological Reviews, October 2006, roč. 213, s. 228–238. PMID: 16972907. Dostupné online . ISSN 0105-2896. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2006.00430.x.
↑ WU, J; WILSON, J; HE, J. Fas ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferative disease.. Journal of Clinical Investigation, 1996-09-01, roč. 98, čís. 5, s. 1107–1113. PMID: 8787672 PMCID: PMC507531. Dostupné online . ISSN 0021-9738. DOI: 10.1172/JCI118892.
↑ MAGERUS-CHATINET, Aude; STOLZENBERG, Marie-Claude; LANZAROTTI, Nina. Autoimmune lymphoproliferative syndrome caused by a homozygous null FAS ligand (FASLG) mutation. The Journal of allergy and clinical immunology, 2013-2, roč. 131, čís. 2. PMID: 22857792 PMCID: PMC3824280. Dostupné online . ISSN 0091-6749. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.06.011.
↑ RAMSDELL, F.; SEAMAN, M. S.; MILLER, R. E.. gld/gld mice are unable to express a functional ligand for Fas. European Journal of Immunology, April 1994, roč. 24, čís. 4, s. 928–933. PMID: 7512035. Dostupné online . ISSN 0014-2980. DOI: 10.1002/eji.1830240422.

Chemický portál
Biologický portál
Medicínsky portál

Zdroj:
Text je dostupný za podmienok Creative Commons Attribution/Share-Alike License 3.0 Unported; prípadne za ďalších podmienok. Podrobnejšie informácie nájdete na stránke Podmienky použitia.

[1] BI, Lilia L; PAN, George; ATKINSON, T Prescott. Dominant inhibition of Fas ligand-mediated apoptosis due to a heterozygous mutation associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) Type Ib. BMC Medical Genetics, 2007-07-02, roč. 8, s. 41. PMID: 17605793 PMCID: PMC1931585. Dostupné online . ISSN 1471-2350. DOI: 10.1186/1471-2350-8-41.

[2] KISCHKEL, F C; HELLBARDT, S; BEHRMANN, I. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor.. The EMBO Journal, 1995-11-15, roč. 14, čís. 22, s. 5579–5588. PMID: 8521815 PMCID: PMC394672. Dostupné online . ISSN 0261-4189.

[3] FERGUSON, Thomas A.; GRIFFITH, Thomas S.. A vision of cell death: Fas ligand and immune privilege 10 years later. Immunological Reviews, October 2006, roč. 213, s. 228–238. PMID: 16972907. Dostupné online . ISSN 0105-2896. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2006.00430.x.

[4] WU, J; WILSON, J; HE, J. Fas ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferative disease.. Journal of Clinical Investigation, 1996-09-01, roč. 98, čís. 5, s. 1107–1113. PMID: 8787672 PMCID: PMC507531. Dostupné online . ISSN 0021-9738. DOI: 10.1172/JCI118892.

[5] MAGERUS-CHATINET, Aude; STOLZENBERG, Marie-Claude; LANZAROTTI, Nina. Autoimmune lymphoproliferative syndrome caused by a homozygous null FAS ligand (FASLG) mutation. The Journal of allergy and clinical immunology, 2013-2, roč. 131, čís. 2. PMID: 22857792 PMCID: PMC3824280. Dostupné online . ISSN 0091-6749. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.06.011.

[6] RAMSDELL, F.; SEAMAN, M. S.; MILLER, R. E.. gld/gld mice are unable to express a functional ligand for Fas. European Journal of Immunology, April 1994, roč. 24, čís. 4, s. 928–933. PMID: 7512035. Dostupné online . ISSN 0014-2980. DOI: 10.1002/eji.1830240422.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]