Atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS) je zriedkavé závažné systémové a život ohrozujúce ochorenie s nepriaznivými výsledkami.^[1][2][3][4] aHUS postihuje deti aj dospelých a je asociovaný s trombotickou mikroangiopatiou (TMA).^[4][5] TMA je tvorba krvných zrazenín v malých cievach po celom tele, ktorá môže spôsobiť systémové multiorgánové komplikácie. ^[1][3][4] aHUS je spôsobený hlavne chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementového systému, jednej vetvy imunitného systému v tele, ktorý bojuje proti infekciám a slúži ako vnútorný mechanizmus na odstraňovanie mŕtvych buniek.^{[4][5][6][7][8]} Za bežných okolností je komplementový systém do veľkej miery samoregulovaný určitými proteínmi, ktoré kontrolujú jeho ničivé účinky, no pri výskyte aHUS je táto regulácia narušená – hlavne v dôsledku mutácií v regulačných proteínoch komplementu.^[6][8] Poruchy týchto kontrolných mechanizmov môžu viesť k nadmernej aktivácii komplementového systému, ktorá následne spôsobí poškodenie vlastných tkanív v tele.^[7][8] Rýchla diagnostika ochorenia a včasné začatie vhodnej liečby zlepšujú výsledky a perspektívne znižujú riziká spojené s TMA a následnými život ohrozujúcimi komplikáciami, akými sú napríklad zlyhanie obličiek, mozgová mŕtvica alebo infarkt.^{[4][9][10][11]}

Názvoslovie

aHUS je forma HUS (hemolyticko-uremického syndrómu), ktorý u detí predstavuje len 5 – 10 % prípadov, zatiaľ čo u väčšiny dospelých pacientov s HUS je prítomný aHUS.^[12] Väčšina prípadov HUS u detských pacientov je spôsobená infekciou baktériami Escherichia coli vylučujúcimi Shiga toxín. Táto forma sa označuje ako STEC-HUS (niekedy aj ako D+ HUS). V niektorých publikáciách sa aHUS označuje ako D- HUS – hemolyticko-uremický syndróm bez výskytu hnačky „diarrhea-negative“ ^[12] Takéto označenie však možno považovať za zavádzajúce, pretože až 30 % pacientov s aHUS trpí hnačkami.^[13] Vyskytli sa už návrhy, aby sa termín D- HUS prestal používať.^[12]

Epidemiológia

aHUS môže byť sporadický alebo dedičný^[2][14] a nelíši sa v závislosti od rasy, pohlavia alebo miesta výskytu.^[12] Ako je zvyčajné u zriedkavo sa vyskytujúcich ochorení, údaje o výskyte nových prípadov aHUS sú obmedzené. Európsky register obsahuje 167 pediatrických pacientov, čo predstavuje 3,3 prípadu na milión detí, pričom výskyt u dospelých je ešte nižší.^[15][16] Nedávna štúdia na 214 pacientoch s aHUS uvádza podobný výskyt v detstve (41,6 %) a v dospelosti (58,4 %).^[17] Webový portál Orphanet (venovaný zriedkavým ochoreniam a liekom sirotám-lieky na liečbu zriedkavých ochorení) uvádza prevalenciu vo výške 1 – 9 prípadov na milión ľudí.^[18]

Patogenéza

aHUS je spôsobený chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementu, ktorá vedie k poškodeniu endotelu a cieľových orgánov.^[5][6] U zdravých jedincov je komplementový systém zodpovedný za napádanie a ničenie patogénov, napríklad baktérií, vírusov alebo poškodených telesných buniek, a odstraňovanie bunkových zvyškov.^[7][8][19] Pozostáva z 3 rôznych dráh: klasickej, lektínovej a alternatívnej.^[8] Zatiaľ čo prvé dve dráhy sa aktivujú v dôsledku väzby na imunitný komplex alebo mikroorganizmus, alternatívna dráha je aktívna neustále a spôsobuje priebežnú indukciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex), ktorý rozkladá bunky.^[19] Preto je pre telo dôležité komplementový systém prísne regulovať, aby sa mu zabránilo v poškodzovaní zdravých tkanív a orgánov.^[14] Genetické mutácie regulačných proteínov komplementu (napr. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulínu) narúšajú krehkú rovnováhu komplementovej dráhy v aHUS.^{[6][20][21][22]} Pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivita komplementu spôsobuje poškodzovanie endotelových buniek (bunkovej výstelky krvných ciev). Následná permanentná aktivácia krvných doštičiek a bielych krviniek spôsobuje TMA a teda ischémiu a zápal ciev prechádzajúce do nevratného poškodenia tkanív, multiorgánového zlyhania a často aj smrti.^{[4][9][20][21]} Väčšina mutácií má penetranciu približne 50 % a dôležitú rolu v patogenéze zjavne hrá aj prostredie.^[23][24]

Klinické prejavy

aHUS sa často prejavuje nešpecifickými príznakmi, napríklad malátnosťou a únavou.^[12] U viac ako polovice pacientov sa vyskytne poškodenie obličiek vrátane terminálneho zlyhania obličiek (ESRD).^[6] Spoločnými príznakmi sú zvýšený kreatinín^[25][26][27], oligúria^[4], opuch^[26] hypertenzia^[5] znížený odhad glomerulárnej filtrácie (eGFR)^[4][27] alebo proteinúria.^[25] Ostatné systémy okrem obličiek môžu vykazovať príznaky vrátane prodromálneho štádia:

• U tretiny pacientov sa vyskytli trombotické nálezy mimo obličiek^[28]
• Nervový systém: približne každý druhý pacient vykazoval príznaky a symptómy súvisiace s mozgom a nervovou sústavou:^[29] zmätenosť,^[30] mŕtvicu^[29][30], záchvaty^[29][30] kómu^[29][31], alebo encefalopatiu^[5]
• Kardiovaskulárny systém: kardiomyopatia sa vyskytuje až u 43 % pacientov s výskytom aHUS;^[25][32] hlásený bol tiež výskyt infarktu myokardu (srdcový infarkt)^[11][32] hypertenzie (vysoký krvný tlak)^[1][25][32] alebo mnohopočetnej vaskulopatie^[6]
• Gastrointestinálny trakt: 37 % pacientov vykazovalo žalúdočno-črevné príznaky a symptómy:^[3] kolitída,^[10] bolesť brucha,^[10] pankreatitída,^[33] zvracanie,^[33] gastroenteritída,^[5] nekróza pečene^[5] alebo hnačka^[13]
• Problémy so zrakom: okulárna oklúzia (infarkt oka)^[34]
• Koža: kožné lézie, vredy, petechiálne krvácanie^[35]
• Pľúcne komplikácie^[11]

Niektoré stavy u pacientov s aHUS zvyšujú riziko prejavov TMA.^[23][35][16] Pacienti s aHUS vykazujú prejavy TMA napríklad pri:^{[5][16][36][37]}

• Hnačkách/gastroenteritíde
• Infekciách horných dýchacích ciest
• TMA súvisiacej s tehotenstvom
• Malígnej hypertenzii
• TMA súvisiacej s transplantáciou
• Glomerulopatii
• Systémových ochoreniach, napr. systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermia
• Malígnych stavoch

Prognóza

Pacienti s aHUS majú nepriaznivú dlhodobú prognózu.^[20] Až u 79 % pacientov s aHUS sa vyskytne trvalé poškodenie obličiek alebo zomrú do 3 rokov napriek podpornej liečbe.^[5] Transplantácie obličiek u pacientov s aHUS, ktorí trpia ESRD, sa zvažuje len zriedkavo kvôli vysokému výskytu recidívy ochorenia a zlyhania štepu až u 90 % pacientov s novou TMA.^[14] Preto väčšina pacientov s aHUS, ktorí majú ESRD, podstupuje chronickú dialýzu, ktorá je spojená s nepriaznivou prognózou.^[38][39] U pacientov s aHUS boli pokusy o kombinovanú transplantáciu obličky a pečene, aj keď takýto komplexný zákrok má vysokú mieru úmrtnosti (polovica prípadov).^[40]

Diagnostika

aHUS sa prejavuje klinickými príznakmi TMA (trombocytopénia, mikroangiopatická hemolýza a symptómy orgánovej dysfunkcie).^[4] aHUS však nie je jedinou chorobou, ktorá spôsobuje systémovú TMA, preto je nevyhnutná diferenciálna diagnostika. Ďalšie najčastejšie TMA zahŕňajú trombotickú trombocytopenickú purpuru (TTP) a hemolyticko-uremický syndróm s Escherichia coli produkujúcou Shiga-toxín (STEC-HUS).^[4][41][42] Po potvrdení TMA pomocou laboratórnych hodnôt trombocytopénie, mikroangiopatickej hemolýzy a zmeraní príznakov orgánovej dysfunkcie je rozhodujúca diagnostika základnej príčiny ochorenia. Test aktivity ADAMTS13 môže potvrdiť TTP alebo aHUS, zatiaľ čo testom na Shiga-toxín sa dá detegovať STEC-HUS:^[4]

• Aktivita ADAMTS13 nižšia alebo rovná ako 5 % potvrdzuje diagnózu TTP
• Pozitívny test vzoriek stolice na Shiga-toxín a dôkaz infekcie STEC v sérologických vzorkách potvrdzuje diagnózu STEC-HUS^[43]
• Aktivita ADAMTS13 vyššia ako 5 % a neprítomnosť Shiga toxínov vo vzorkách stolice zvyšujú pravdepodobnosť pozitívnej diagnózy aHUS

V prípade nedostupnosti výsledkov pre ADAMTS13 možno použiť hladiny kreatinínu v sére (SCr) a krvných doštičiek na predpovedanie aktivity ADAMTS13 u pacientov s TMA.^[44] Hladina kreatinínu v sére >150 - 200 μmol/l (>1,7 - 2,3 mg/dl) u dospelých alebo počet krvných doštičiek >30 000/mm3 takmer úplne vylučuje diagnózu závažnej nedostatočnosti ADAMTS13 a teda TTP.^[44] Aj keď je aHUS hlavne genetické ochorenie, 30 - 50 % pacientov nemá identifikovateľnú genetickú mutáciu.^{[1][4][5][45]} Genetické testovanie sa teda na diagnostiku tohto ochorenia použiť nedá.^[1][4] Nie každá genetická mutácia má prognostickú hodnotu.^[4] Spolu s obmedzenou dostupnosťou genetického testovania kvôli vysokým nákladom a časovou náročnosťou analýzy výsledkov to znamená, že takéto testy nie sú vhodné na prvotné zhodnotenie a starostlivosť o pacientov s aHUS.^[4][46]

Liečba

Výmena/infúzia plazmy (PE/PI)

Aj keď sa PE/PI bežne používa, neexistujú žiadne kontrolované štúdie ich bezpečnosti alebo účinnosti pri aHUS.^[47] U niektorých pacientov nastalo zlepšenie hematologických výsledkov,^[4][12][48] no u iných pacientov pretrváva napriek prvotnej PE/PI dysregulácia komplementu a TMA.^[12][46][49] To môže byť spôsobené tým, že PE/PI nepostačuje na odstránenie mutantných komplementových faktorov alebo na náhradu nedostatočných faktorov,^[9][38] PE/PI teda vedie len k obmedzenej klinickej reakcii.^[4][50] Americká spoločnosť pre aferézu dáva k liečbe aHUS pomocou PE/PI neisté odporúčanie na úrovni 2C kvôli „nízkej“ alebo „veľmi nízkej“ kvalite dôkazov v prospech ich používania.^[51]

Chronická dialýza

Pacienti s aHUS trpiaci ESRD sú väčšinou odkázaní na dialýzu, ktorá má mieru 5-ročného prežívania približne 50 %.^[52] Keďže systémová a nekontrolovaná aktivácia komplementu u pacientov s aHUS liečených dialýzou pretrváva,^[34] vyskytuje sa u nich výraznejšia aktivita komplementu v porovnaní s pacientmi bez aHUS.^[53] U pacientov s aHUS liečených pomocou dialýzy je stále riziko výskytu TMA v iných orgánoch.^{[34][53][54][55][56][57][47]}

Transplantácia

Napriek historickému používaniu u pacientov s aHUS neriešia transplantácie obličiek nekontrolovanú aktiváciu komplementu, ktorá spôsobuje progresívnu systémovú TMA.^[46] V závislosti od konkrétnej genetickej mutácie sa až u 90 % pacientov aHUS opätovne vyskytne po transplantácii obličky.^[13][46] Po transplantácii obličky spôsobuje pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivácia komplementu spojená s aHUS stratu štepu, ktorú u väčšiny pacientov nemožno vyriešiť pomocou PE/PI.^[6][58] Kombinovaná transplantácia pečene a obličky je kvôli obmedzenej dostupnosti použiteľných orgánov k dispozícii len veľmi nízkemu počtu pacientov. Okrem toho zápal a TMA pretrvávajú v iných orgánoch a existuje výrazné riziko smrti, ktoré mnohí lekári a pacienti považujú za nadmerné.^[5][6]

Ekulizumab

Ekulizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na komponent C5 komplementu zodpovedný za aktiváciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex),^[9][59] čím sa inhibuje nekontrolovaná aktivita terminálneho komplementu.^[59] V Európskej únii je v súčasnosti Ekulizumab jediný inhibítor komplementu schválený na použitie pri liečbe aHUS u dospelých a detí.

Referencie

1. ↑ ^{a b c d e} Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>
2. ↑ ^{a b} Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>
3. ↑ ^{a b c} Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>
4. ↑ ^{a b c d e f g h i j k l m n o p q} Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.>
5. ↑ ^{a b c d e f g h i j k} Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.>
6. ↑ ^{a b c d e f g h} Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>
7. ↑ ^{a b c} Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>
8. ↑ ^{a b c d e} Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.>
9. ↑ ^{a b c d} Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>
10. ↑ ^{a b c} Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>
11. ↑ ^{a b c} Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>
12. ↑ ^{a b c d e f g} Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.>
13. ↑ ^{a b c} Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.>
14. ↑ ^{a b c} Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>
15. ↑ Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>
16. ↑ ^{a b c} Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.>
17. ↑ Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.>
18. ↑ Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).
19. ↑ ^{a b} Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
20. ↑ ^{a b c} Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>
21. ↑ ^{a b} Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>
22. ↑ Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.>
23. ↑ ^{a b} Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>
24. ↑ Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>
25. ↑ ^{a b c d} Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>
26. ↑ ^{a b} Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>
27. ↑ ^{a b} Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>
28. ↑ Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
29. ↑ ^{a b c d} George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.>
30. ↑ ^{a b c} Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.>
31. ↑ Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.>
32. ↑ ^{a b c} Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.>
33. ↑ ^{a b} Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.>
34. ↑ ^{a b c} Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.>
35. ↑ ^{a b} Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.>
36. ↑ Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>
37. ↑ Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.>
38. ↑ ^{a b} Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.>
39. ↑ Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.>
40. ↑ Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.>
41. ↑ Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.>
42. ↑ Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.>
43. ↑ Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.>
44. ↑ ^{a b} Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.>
45. ↑ Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.>
46. ↑ ^{a b c d} Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.>
47. ↑ ^{a b} Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.>
48. ↑ Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.>
49. ↑ Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.>
50. ↑ Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.>
51. ↑ Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.>
52. ↑ ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
53. ↑ ^{a b} Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.>
54. ↑ Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.>
55. ↑ Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.>
56. ↑ Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.>
57. ↑ Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.>
58. ↑ Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.>
59. ↑ ^{a b} Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.>